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免费为你提供国内更新的血液病治疗的信息。按血细胞多寡，造血系统疾病可分为血细胞增多和减少两大类。贫血、全血细胞减少症属血细胞减少类疾病，是一大类征候群。由于致病机制复杂，该征侯群临床表现“花”、“杂”，规律性、同一性差，故诊断中容易出现“不典型”、“早期”、“变异型”等；治疗上有效率低，病死率高，或迁延不愈或“相互转化”，加重了患者和社会负担。因此，准确鉴别贫血及全血细胞减少症不仅理论上有重要意义，临床上也迫切需要。*一节病因及分类贫血主要依红细胞形态或病因、病理机制分类。红细胞形态分类法虽粗略，但简单易行，可为贫血进一步病因诊断提供线索；病因分类直接涉及发病机制，对治疗和预后有指导作用。一、红细胞形态分类主要依据平均红细胞容积（MCV）和平均红细胞血红蛋白浓度（MCHC）分类。有大细胞性贫血、正细胞性贫血、小细胞低色素性贫血。前文已提及，在此不再赘述。值得注意的是，MCV测定的是红细胞平均体积，故当红细胞明显大小不均时，如骨髓纤维化，单看MCV、MCHC的表现似小细胞低色素性贫血，应该重视红细胞宽度分布（RDW）的检查，RDW可反映红细胞体积异常改变情况。若RDW改变显著，则认真观察外周血涂片中红细胞形态，以确定诊断。二、病因和病理机制分类：（一）血细胞生成减少血细胞生成主要取决于三大因素：造血细胞、造血调控（微环境）、造血原料。造血细胞包括多能造血干细胞、髓系干/祖细胞及各系期前体细胞。造血调控包括细胞调控（如骨髓基质细胞、淋巴细胞等）、体液调控等正/负调控因子和造血细胞本身的自我调控（程序化死亡）。造血原料是指造血细胞增殖、分化、代谢以及细胞构件必需的物质，如蛋白、脂类、维生素（叶酸、维生素B12等）、微量元素（铁、铜、锌等）等。这些因素中的任一种发生异常，都可能导致红细胞生成减少，进而发生贫血。1．干/祖细胞量或/和质异常①再生障碍性贫血（AA）：先天性AA包括范可尼贫血、家族性增生低下性贫血（Estren—Dameshek性）及胰腺功能不全性AA（Shwachman—Diamond综合征）。获得性AA根据是否有明确诱因分为继发性和原发性，原发性AA即无确定诱因者。既往将原发病性AA分为以造血干细胞缺陷型、造血微环境异常型、免疫功能异常型。近年多数学者认为T淋巴细胞功能异常亢进引起的骨髓衰竭是AA的主要病理机制，造血干细胞及造血微环境的是免疫发病机制中的环节和结果。至于造血干细胞“质”异常（非功能性异常），则可能是低增生性MDS或PNH因免疫抑制治疗有效者。②纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA）：PRCA可分为先天性和后天性两类。先天性PRCA即Diamond—Blackfan综合征，系遗传所致。后天性PRCA包括原发性、继发性。上世纪70年代以来，在部分“原发性”PRCA患者血清中发现有抗自身Epo或幼红细胞抗体。继发性PRCA主要原因有：药物（如α-甲基多巴等）、感染（如微小病毒B19、肝炎病毒等）、自身免疫性疾病、淋巴细胞增殖性疾病（如胸腺瘤、淋巴瘤等）、部分髓系恶性克隆性疾病（如白血病前期）以及急性再生障碍危象等。③先天性红细胞生成异常性贫血（congenitaldyserythropoieticanemia,CDA）：CDA是一类遗传性红系干/祖细胞良性克隆性疾病，是以红系无效造血和形态异常为特征的难治性贫血。④造血系统恶性克隆性疾病：包括MDS及各类造血系统肿瘤性疾病。此类疾病的多能造血干细胞或髓系造血干/祖细胞发生了质的异常—高增生、低分化，且造血调控也有异常，使正常成熟血细胞减少而发生血细胞减少。2．造血调控异常①骨髓基质细胞受损骨髓坏死、骨髓纤维化、骨髓硬化症、大理石病、髓外肿瘤的骨髓转移及各种感染或非感染性骨髓炎均可因损伤骨髓基质细胞、损伤造血微环境（也可损伤造血细胞）而影响血细胞生成，导致贫血及血细胞减少。②淋巴细胞功能亢进T淋巴细胞功能亢进可通过细胞毒T淋巴细胞直接杀伤（穿孔素）或/和T淋巴细胞因子介导造血细胞凋亡而使造血功能衰竭（AA）。B淋巴细胞功能亢进可产生抗骨髓细胞自身抗体进而破坏或抑制造血细胞导致造血功能衰竭[免疫相关性全血细胞减少（immunerelatedpancytipenia,IRP）]。③造血调控因子水平异常肾功能不全、垂体/或甲状腺功能低下、肝病等均可因产生Epo不足而导致贫血。肿瘤性疾病或某些病毒感染会诱导机体产生较多的炎性因子等造血负调控因子也会导致贫血，如慢性病贫血（ACD）。④造血细胞凋亡亢进CD34+造血细胞凋亡是AA造血功能衰竭主要机制。3．造血原料不足或利用障碍很常见的是铁、叶酸或/和维生素B12缺乏或利用障碍所致的缺铁性贫血和巨幼细胞性贫血。严重的缺铁性贫血和巨幼细胞性贫血也会发生全血细胞减少。（二）血细胞破坏过多红细胞自身异常性溶血性贫血HA是指先天或后天性红细胞膜、酶、血红素、珠蛋白异常所致的红细胞破坏增加而发生的贫血，如：先天性球形红细胞增多症、G-6-PD缺乏症、血卟啉病、珠蛋白异常；后天性细胞膜异常如PNH。血细胞周围环境异常主要包括免疫性和血管性两类，免疫性是指抗体破坏所致的贫血及血细胞减少，如AIHA、Evan,s综合征、IRP及免疫性中性粒细胞缺乏症等；血管性HA及血细胞减少是指由血管壁或血流流速异常使血细胞受机械性损害而发生的，如心脏瓣膜病和手术、血管炎、行军性血红蛋白尿、骨髓纤维化等，其他各种物理因素（如血浆中渗透压的改变）、化学成分的异常（包括各类中毒）以及生物毒素等也可引起。（三）失血性贫血各类急性和慢性失血可致失血性贫血，慢性失血性贫血往往合并缺铁性贫血。一般不会出现全血细胞减少。第二节常见血细胞减少症的鉴别诊断贫血、全血细胞减少症病种多，致病机制复杂，检查项目繁多，进行“拉大网”式的检查有失科学性，临床上患者亦难以承受。因此，我们根据常见的全血细胞减少症——AA、IRP、PNH、MDS的临床特点和一般诊断流程提出以下鉴别思路。1．造血功能评价接诊一个全血细胞减少患者，血象和骨髓穿刺是首先和初步的检查。AA由T淋巴细胞功能亢进所致，患者造血功能明显衰竭，血象、骨髓象显著降低。Ret不会增高（大于2%），多数患者Ret小于0.5%；只小部分慢性AA患者中性粒细胞绝对值（ANC）超过1.5×109/L；70%左右的AA患者Plt＜20×109/L。骨髓增生差，增生无达明显活跃者，SAA均为增生减低或重度减低，CAA亦只少部分增生度达活跃。骨髓粒、红、巨三系均明显减少，骨髓小粒空虚。由于补体和抗体破坏造血细胞导致的PNH、IRP，存在一定的造血功能代偿，超过50%患者的Ret高于正常，各有1/2和1/3左右患者Ret≥2%。ANC、Plt减低亦不如AA显著，约50%的患者ANC≥1.5×109/L，超过70%的患者Plt﹥20×109/L。50%左右的患者骨髓增生度在活跃以上，超过1/3的患者增生达明显活跃。粒系、巨核细胞减少不明显，超过50%的患者红系高于正常，多数骨髓小粒不空虚。MDS是造血细胞质异常所导致的全血细胞减少，血象变化范围大，但显著减少的比例低，Ret小于0.5%、Plt小于20×109/L、ANC小于0.5×109/L的患者仅20%左右。与血象类似，骨髓增生减低的患者比例小，粒、红、巨三系多不减少，只少部分（10%左右）患者的骨髓小粒空虚。故诊断一个Ret百分数、ANC不低，骨髓增生好的全血细胞减少为AA应慎重，注意是否为PNH、IRP或MDS。2．血细胞形态学异常在检查血象和骨髓象的同时，自然就会观察血细胞形态学异常情况。MDS是造血细胞质异常性疾病，有显著的病态造血，一半的患者周血有幼稚粒细胞和有核红细胞，绝大多数患者骨髓均有两系以上病态造血，多数患者的原始粒细胞达2%，发现奇数核红细胞、PAS阳性有核红细胞的红系病态造血改变及淋巴样微巨核细胞的比例均显著高于其它全血细胞减少患者，骨髓活检中幼稚细胞簇亦明显增加。PNH和IRP中有一些患者造血代偿增生功能活跃，因此，可见到一定比例的病态造血，但二系以上异常比例不高，不到30%。PNH主要破坏的是红细胞，故病态造血以红系为主（周血幼稚红细胞，奇数核红细胞，PAS阳性有核红细胞），周血基本无幼稚粒细胞，骨髓原始粒细胞基本不超过2%，发现淋巴样微巨核细胞的比例低。活检发现有幼稚细胞簇的病例少，且均为红系高增生者，很可能是红系增殖而将髓系细胞由骨小梁旁挤至髓腔中所致。IRP是自身抗造血细胞抗体引起的全血细胞减少，因此粒、红、巨三系均可有代偿增生，故三系均可见到病态造血，但比例明显少于MDS，且也是以红系的异常为主，活检中发现的幼稚细胞簇也不能排除是红系高增生所致。SAA造血功能重度衰竭，造血组织罕见，看不到无病态造血；CAA有极少数有红系病态造血及有核红细胞PAS阳性。可见，病态造血是MDS突出的特点，但单纯以病态造血，尤其是红系病态造血诊断MDS要谨慎，因PNH、IRP均可有病态造血改变；不过PNH、IRP患者红系以外病态造血改变少，若全血细胞减少患者出现周血幼稚粒细胞、骨髓原始粒细胞达2%、淋巴样微巨核细胞、活检有幼稚细胞簇，则MDS的可能性大。3．全面评价造血功能和骨髓改变有些患者经上述步骤后往往由于骨髓增生不佳，细胞数少，不能确定一个大概的诊断方向，或者就此归为AA、AA-PNH综合征或低增生性MDS、低增生性PNH等，取材不良成为困扰全血细胞减少诊断的原因之一，尤其在低增生者。这需要我们多部位骨髓穿刺，全面评价造血功能和骨髓改变。由于机体造血功能呈向心性萎缩，故多部位骨髓穿刺，讲究的是在不同水平面进行取材。SAA组胸、髂骨无区别，CAA组患者胸骨的增生度要好于髂骨，粒、红、巨三系比例亦有所增高，但并不明显，这也与AA是一个广泛的造血功能衰竭症相符的。PNH、IRP、MDS三组胸骨的增生度、红系、巨核细胞比例均优于髂骨，MDS胸骨的粒系比例亦明显高于髂骨，IRP、MDS两组胸骨空虚骨髓小粒的数量也明显少于髂骨。这提示我们多部位骨髓穿刺的重要性，尤其在低增生的患者，不要仅凭髂骨作诊断。由于胸骨增生相对要好，可以提供足够的细胞让我们观察、评价，从而便于鉴别诊断。4．红细胞破坏迹象PNH、IRP占原发性全血细胞减少症1/3以上，除了常规的血象、骨髓象检查外，留意这部分患者的红细胞破坏迹象，可在常规溶血试验如Ham试验，Coombs，试验等阴性时为进一步行机制性检查和排除诊断提供线索。这些线索有：肝/脾大、Ret升高、FHb升高、Hp下降、间接胆红素升高（不伴有其它肝功能异常），PNH、IRP组患者的Ret升高、FHb升高、Hp下降、间接胆红素升高改变比例明显高于MDS组，但肝/脾大发生率差别不显著。虽然上述指标在PNH、IRP和MDS间有一定交*，但同时有几项指标异常的患者在MDS却很少。因此，对于有肝/脾大、Re升高、FHb升高、Hp下降、间接胆红素升高多项指标异常的患者要高度怀疑是PNH或IRP。5．细胞生物学和细胞遗传学改变在上述一般性项目性检查的基础上，有条件的医院可进行细胞生物学和细胞遗传学的检查，以进一步鉴别诊断。SAA、CAA患者的体外造血祖细胞培养均明显减少，而PNH、IRP患者与正常对照比无显著差异。MDS患者则在BFU-E、CFU-GM集落明显减少时，cFU-GM相对增多。对髓系分化指数（DI）分析，SAA、CAA患者均小于1.8，而PNH、IRP由于存在造血代偿性增生，造血前体细胞增加，与MDS均有相当数量患者的髓系DI大于1.8。但对以姐妹染色体分染（SCD）为指标的细胞周期研究发现，PNH、IRP患者只有少数SCD呈阴性，出现细胞周期延长，而MDS患者中SCD阴性者显著增高。细胞遗传学对染色体核型研究更进一步说明MDS疾病的本质，50%～60%患者有克隆性染色体核型异常，而其它患者发现率极低。6．发病机制性检查发病机制性检查多需要熟练、有经验的实验操作人员和昂贵的仪器设备（如流式细胞仪），但对于一些诊断有疑问的患者，仍然是必须的，且诊断的可靠性得以增强。SAA、CAA是由于Th1细胞功能亢进，分泌Th1型细胞因子如IFN-γ、TNF-α等，激活CTL，引起造血功能衰竭，故可见到Th1细胞比例增高。PNH的红细胞破坏是由于其细胞膜上GPI锚连蛋白CD55、CD59缺失所致，故PNH有CD55CD59减少，Ham试验阴性的不发作性PNH患者可经此实验而检出。IRP是Th2细胞功能亢进，B细胞产生抗造血细胞自身抗体所致，可见到Th2细胞比例增高，BMMNCCoombs，试验和流式细胞术造血细胞膜自身抗体检测阳性。上述实验在其它全血细胞减少患者的阳性率极低。1.如果感觉本文不错，点击右上角可以将本文分享至朋友圈。2.微信搜索【中国血液病病友会】可以关注本公共账号。3.如果有任何问题想要咨询，请编辑好消息，消息内容包括：姓名+所患疾病+联系方式+阐述病情+很近报告单。编辑好消息发送给我们即可，会尽快送达到医生那里，竭尽所能解答你所有的疑惑。长按识别二维码关注公众号